突破！NEJM发表新方法，肾移植后无需免疫抑制药
器官移植是治疗终末期器官功能衰竭、提高患者生存质量的最有效方法，但免疫排斥反应可导致器官移植失败而需要再次移植，而长期服用免疫抑制剂则易发机会性感染和癌症。诱导同种异体移植免疫耐受是解决这两个问题的最佳方案。
诱导免疫耐受的方法有多种，例如重设免疫系统、靶向致病性T细胞、重编程、阻断共刺激信号、免疫检查点抑制以及抗原特异性免疫调节等，其中造血干细胞移植（HSCT）诱导免疫耐受的研究较为深入。异基因HSCT诱导免疫耐受的主要机制是在受者体内建立稳定的嵌合状态，这需要攻克清髓处理的毒性反应、严格的HLA匹配以及移植物抗宿主病（GVHD）等一系列障碍。安全而有效的非清髓HSCT已经在临床中广泛用于治疗血液恶性肿瘤，与GVHD相关的细胞亚类目前也得以明确，为单倍体HSCT创造了条件。
本周四出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表斯坦福大学医学院造血干细胞移植专家Alice Bertaina 等人关于肾移植后无需服用免疫抑制剂的病例报告。研究者对3例患T细胞免疫缺陷和肾衰竭的Schimke免疫-骨发育不良患儿实施两步移植，即先施行αβ T细胞耗竭和CD19 B细胞耗竭的单倍体造血干细胞移植，再行同一供者来源的肾移植。患儿肾移植后未服用免疫抑制剂，在22～34个月随访期内肾功能持续正常，实现全供者造血嵌合和功能性的体外T细胞耐受。
NEJM同期配发的社论指出“在没有全身免疫抑制的情况下免除对移植器官的破坏性免疫反应是器官移植的‘圣杯’”，称赞该研究是“非凡的进步”。《NEJM医学前沿》特邀中华医学会器官移植学分会委员、山西省第二人民医院肾移植透析中心周华教授撰写述评。阅读全文翻译，请访问《NEJM医学前沿》官网、APP或点击小程序图片。
随着强效免疫抑制剂在预防及治疗移植物排斥反应中的应用，器官移植后移植物的短期存活率显著提高，实性器官移植成为终末期器官衰竭的有效治疗手段。但长期生存质量和生存率不高，尤其是慢性排斥最终导致移植器官功能衰竭，而且且免疫抑制剂治疗缺乏特异性，可导致移植受体机会性感染、易患恶性肿瘤。此外，人体器官来源短缺日益突出，异种器官移植更面临免疫抑制剂局限性。
诱导一种持久稳定且无需药物的免疫耐受是迫切需要解决的问题。最近几年，通过在受体中移植供者造血干细胞建立混合嵌合体，可诱导受体获得长期稳定的供者诱导性免疫耐受，即受体对供体抗原不产生免疫应答，而对第三者抗原仍具有正常的免疫应答反应，这为器官移植开辟了良好的前景[1-3]。
嵌合体可分为3类，包括完全嵌合体（主要指因造血系统疾病接受常规骨髓移植的患者随后接受相同供者来源的器官移植时所形成的嵌合体）、混合嵌合体（亦称为受体和供体造血细胞共存）、微嵌合体（实性器官移植后移植物内供体的过客白细胞迁移产生）。完全嵌合体和混合嵌合体均可诱导对供体的耐受，但只有混合嵌合体在不良反应小的情况下拥有保护受者的免疫力。
1945年，Owen首次观察到胎盘循环相通的异卵双生小牛，出生后每一孪生个体均含有双方不同血型的血细胞而不互相排斥，成为天然的造血干细胞嵌合体[4]。随后，通过造血嵌合的免疫耐受在小型和大型动物模型和临床实践中得到证明。临床前模型表明，混合或完全供体造血嵌合体，无论是短暂的还是持续的，都能够诱导同种异体器官移植的耐受性。
在这些观察的基础上，一些临床试验评估了非清髓方案诱导的造血嵌合体在诱导免疫耐受方面的价值。在多发性骨髓瘤和终末期肾病患者中进行了HLA匹配和单倍体相同的骨髓和肾脏联合移植，在一些患者中获得了免疫耐受和持续的抗肿瘤反应。无恶性肿瘤基础病的患者接受造血干细胞移植（HSCT）和肾移植联合治疗的其他研究表明，部分HLA匹配或不匹配患者可诱导免疫耐受并停用免疫抑制剂[5-7]。
2022年6月16日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了Bertaina等通过父母来源的单倍体HSCT和肾移植治疗3名免疫-骨发育不良患儿的结果[8]。
Schimke免疫-骨发育不良（Schimke immuno-osseous dysplasia，SIOD）是一种罕见的常染色体隐性多系统疾病，其特征是身材矮小、T细胞免疫缺陷和进行性肾衰竭。来自单倍体相同父亲或母亲的造血干细胞经过体外处理，清除αβ+ T细胞及CD19+ B细胞。每个儿童在接受降低强度的预处理后接受上述HSCT。αβ+ T细胞及CD19+ B细胞是GVHD的主要原因，将其清除有助于预防HSCT后的GVHD。在证实供体淋巴系和髓系白细胞与受者完全嵌合后，3名儿童接受了相同供者的活体肾移植。术中给与甲泼尼松龙，术后给予泼尼松和他克莫司以减轻再灌注损伤。所有的免疫抑制剂均在术后30日内减量并停用。
所有患儿均未发生移植肾排斥反应；1例患者出现了短暂Ⅱ级皮肤急性GVHD，糖皮质激素短期治疗有效；T细胞免疫重建正常，丝裂原反应正常。肾移植术后22~34个月后，在没有使用任何免疫抑制剂的情况下，患儿的肾功能正常。使用患者外周血分离的单核细胞进行的单向混合淋巴细胞培养试验评估发现，所有3名受者的T细胞对来自供者的辐射细胞刺激都没有增殖，而在对照细胞刺激下有增殖。这说明从供者衍生的受者T细胞对移植肾实现免疫耐受。
该项研究结果表明，HSCT和肾移植联合或序贯在纠正造血和免疫缺陷障碍以及诱导同种异体肾移植耐受方面极具潜力。造血干细胞嵌合体通过有效的免疫耐受机制，即供者特异反应性免疫细胞克隆清除和外周耐受，诱导形成持久、稳定的特异免疫耐受，使其成为临床诱导移植耐受的主要候选方法。诱导的供者特异性免疫耐受主要有两大优点：（1）可有效耐受慢性排斥反应及异体移植间的超急性免疫排斥反应；（2）只对供者的自身抗原产生免疫耐受，而对其他抗原可产生正常的免疫应答，故不会出现免疫功能低下所导致的继发感染和恶性肿瘤的风险。
本项研究结果独特之处在于，所有3例单倍体HSCT患者均获得长期的造血免疫完全嵌合。此前的研究中，单倍体HSCT多获得短暂或混合嵌合。Leventhal等采用的方法可获得长期的造血免疫完全嵌合，但1例患者出现致命的GVHD [6]。
作者在文中指出，此前曾有5例Schimke免疫-骨发育不良患者接受了清髓后的HSCT，结果4例死于HSCT相关病因。基于此，研究者采用了降低强度的移植前预处理方案。清除αβ+ T细胞及CD19+ B细胞有助于预防GVHD，这是单倍体HSCT成功的原因之一。Schimke免疫-骨发育不良本身有免疫缺陷，这也是单倍体HSCT成功的原因之一。本项研究采用的方法虽然无法直接推广到其他患者中，但为完全嵌合体移植患者提供了治疗方案。
进一步研究需要明确该策略能否在T细胞免疫和造血功能完好的异体移植受者中获得成功。此外，曾接受肾移植但发生排斥反应的儿童以及其他实性器官移植、已故供体的移植都是该策略未来的应用研究方向。
参考文献
1. Matthews JB, Ramos E, Bluestone JA. Clinical trials of transplant tolerance: slow but steady progress. Am J Transplant 2003;3:794-803.
2. Claas F. Chimerism as a tool to induce clinical transplantation tolerance. Curr Opin Immunol 2004;16:578-83. 3. Morales JM, Dominguez-Gil B. Cardiovascular risk profile with the new immunosuppressive combinations after renal transplantation. J Hypertens 2005;23:1609-16. 4. Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science 1945;102:400-1.5. Kawai T, Cosimi AB, Spitzer TR, et al. HLA-mismatched renal transplantation without maintenance immunosuppression. N Engl J Med 2008;358:353-61. 6. Busque S, Scandling JD, Lowsky R, et al. Mixed chimerism and acceptance of kidney transplants after immunosuppressive drug withdrawal. Sci Transl Med 2020;12:eaax8863-eaax8863. 7. Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, et al. Chimerism, graft survival, and withdrawal of immunosuppressive drugs in HLA matched and mismatched patients after living donor kidney and hematopoietic cell transplantation. Am J Transplant 2015;15: 695-704.8. Bertaina A, Grimm PC, Weinberg K, et al. Sequential stem cell–kidney transplantation in Schimke immuno-osseous dysplasia. N Engl J Med 2022;386:2295-302.作者介绍
周华，主任医师，山西省第二人民医院肾移植中心病区主任。兼任山西省医学会器官移植学专业委员会主任委员，山西省医师协会器官移植学分会副会长，中华医学会器官移植学分会委员，中国医师协会器官移植医师分会委员，中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会常务委员，中国研究型医院学会移植医学专业委员会委员，中华医学会泌尿外科学分会肾移植学组委员，中华医学会器官移植学分会胰腺小肠移植学组委员，国家肾脏移植专业质控中心专家委员会委员，山西省卫生健康委器官移植质控中心主任。《中华器官移植杂志》与《器官移植》杂志编委。
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